Lionel Herbert Blythe (Lionel Barrymore), nació en Filadelfia (Pensilvania) el 28 de abril de 1978. Barrymore fue el hermano mayor de Ethel y John Barrymore. Sus padres, Herbert Blythe y Georgia Drew, también eran actores, al igual que su tío John Drew y su abuela Louisa Lane Drew, que poseía un teatro en el que debutó como actor el joven Lionel Barrymore. El apellido Barrymore procedía del apelativo artístico de su padre, Maurice Barrymore. El actor estuvo casado con las actrices Doris Rankin e Irene Fenwick y fue el tío-abuelo de la actriz y directora Drew Barrymore.
Lionel Barrymore sew inicia en la escena con solo 6 años.En 1906 viaja a París donde estudia pintura, para regresar e iniciar una brillante trayectoria como actor comenzando su carrera en los escenarios en 1907, donde estableció una reputación como actor dramático con obras como «Peter Ibbetson» (1917), «The Copperhead» (1918) o «The Jest» (1919).Aunque su debut en el cine se produjo a partir de 1911 de la mano de D. W. Griffith con títulos como «Home Folks», «The Burglar’s Dilema» (donde también ejerció de guionista), «Massacre» o o «Judith de Betulia» (1914), aunque no es hasta 1924, cuando Barrymore cambia Broadway por Hollywood, aunque sigue combinando cine y teatro. En 1931 ganó un Óscar por su rol de abogado alcohólico en «Alma libre» («Free Soul», 1931), de Clarence Brown,
En 1913 decide dirigir su primer film que llevó por título «Where’s The Baby», labor que prosiguió intermitentemente durante una década. Aunque su trabajo en la dirección no fue demasiado destacado, por su mejor película en esta labor, «La Mujer X» («Madame X», 1929), un melodrama protagonizado por Ruth Chatterton y Lewis Stone, le valió una nominación al Oscar a la mejor dirección. El Oscar se lo arrebató Frank Lloyd por «The Divine Lady».
Aunque Lionel Barrymore pudo representar muchos tipos de personajes, como el malvado Rasputin en «Rasputin and the Empress» de 1932 (que coprotagonizó con sus hermanos John y Ethel Barrymore), y durante los años 1930 y años 1940, se le encasilló en personajes de tipos gruñones, pero normalmente dulces, y de venerable anciano en algunas películas como «La isla misteriosa» (1929), «Grand Hotel» (1932, con su hermano John), «Cena a las ocho» (1933, película que también protagonizó John Barrymore, aunque ellos no compartieron escenas), «Capitanes intrépidos» («Captains Courageous», 1937), «Vive como quieras» («You Can’t Take It with You», 1938), «Duelo al sol» (1946), y «Cayo Largo» (1948). Por la calidad humana transmitida, es probable que su rol más conocido sea el protagonizado en «Vive como quieras» (1938), donde encarnó a Martin Vanderhof o, más cariñosamente: Grandpa, como le llamaba su nieta Alice Sycamore, interpretada por Jean Arthur.
Los personajes de Barrymore, generalmente en papeles secundarios pero significativos en el desarrollo de las tramas en las que aparecía, le llevaron a convertirse en un ilustre intérprete del Hollywood. Otros títulos destacados de Lionel Barrymore fueron «El héroe público número 1» (1935), «David Copperfield» (1935), «Camino a la gloria» (1936) de Howard Hawks, «Muñecos infernales» (1936), de Tod Browning, «La voz irresistible» (1936), «Honor de familia» (1937), «Saratoga» (1937), de Jack Conway, «Cadetes del mar» (1937), «Margarita Gautier» (1937), de George Cukor, «Un yanqui en Oxford» (1938), «Piloto de pruebas» (1938), de Victor Fleming, «The Bad Man» (1941), de Richard Thorpe, «The Penalty» (1941), «Dos en el cielo» (1943), de Victor Fleming, «Desde que te fuiste» (1944), o «El valle del destino» (1945).
A partir del año 1937 Lionel Barrymore también acrecentó su popularidad al intervenir en la exitosa serie de películas que la Metro Goldwyn Mayer dedicó al personaje del Dr. Kildare, encarnado por Joel McCrea y creado por Max Brand. Lionel interpretaba al Dr. Gillespie en una sucesión de títulos que terminaron en 1947, y el rol del título en las series de radio de los años 40 «Mayor of the Town».Tras haberse roto la cadera dos veces, Lionel Barrymore quedó confinado en una silla de ruedas, pero siguió actuando. Así se explica por qué interpretó al Dr. Gillespie en silla de ruedas. Junto a su labor en el mundo del cine, Lionel Barrymore también desarrolló con aptitud varias vertientes artísticas, pintando como hobbie, escribiendo diversos libros y componiendo piezas musicales.
Lionel Barrymore murió el 15 de noviembre de 1954 en Beverly Hills como consecuencia de un ataque al corazón. Tenía 76 años. Está enterrado en el Cementerio Calvary en el Este de los Ángeles, California.
