A pesar de su gran éxito, decidió dejarlo todo en México y volver a empezar en Estados Unidos. En 1991 estudia interpretación en Los Ángeles y obtiene pequeños papeles en algunas películas menores y programas de televisión por cable. Su primer gran papel fue en la película «Desperado» unto a Antonio Banderas. El director, Robert Rodríguez, la eligió para trabajar de nuevo con Banderas en «Four Rooms», «Spy Kids» y la secuela de «Desperado» («Once Upon a Time in Mexico»), además de «Abierto hasta el amanecer», con George Clooney.
Ha trabajado en otras películas con Penélope Cruz, Mike Myers, Will Smith, Matt Damon, Pierce Brosnan y con quien fue su pareja por varios años, Edward Norton. En 2002 se presentó su película «Frida» sobre la pintora mexicana Frida Kahlo. El trabajo de varios años de su compañía de producción (Ventana Rosa) resultó en seis nominaciones al Oscar, entre ellos el de Mejor Actriz para Hayek. La película obtuvo dos premios (Maquillaje y Música Original).
Desde 2004, su rostro es el estandarte de Avon; anteriormente lo había sido para Revlon en 1998. Además es considerada una de las actrices mejor vestidas de Hollywood. El 26 de abril de 2006, durante una exposición en Venecia, conoció a François-Henri Pinault, presidente del grupo de artículos de lujo y distribución Pinault-Printemps-Redoute (PPR), propietaria de marcas como Gucci, Yves Saint-Laurent, Balenciaga y Puma, de la casa de subasta Christie’s, La Redoute, el semanario conservador Le Point, el canal de televisión TF-1, con participación en el periódico Le Monde, en FNAC y en el equipo de fútbol Stade Rennais. En marzo de 2007, anunció que estaba embarazada y comprometida con el empresario francés y el viernes 21 de septiembre del mismo año, dio a luz en un hospital de Los Angeles a una niña a la que bautizó con el nombre de Valentina Paloma Pinault-Hayek. El14 de febrero de 2009, Hayek se casó con Pinault en París, en una pequeña ceremonia a la que solo asistieron sus íntimos.
En 2009, junto con la cantante mexicana Lila Downs, representó a México en una campaña internacional para la fundación One Drop, para preservar el agua, donde actuaron el fundador del Cirque du Soleil, el vicepresidente Al Gore y otras personalidades de talla mundial. Este acto fue transmitido en la página de internet de la fundación, en Estados Unidos, Canadá y otros países del mundo. También, en el 2009 fue parte del documental HOME, que llama a cuidar el ambiente ecológico.
En 2012, fue distinguida como Caballero de la Legión de Honor francesa. El 10 de enero de 2012, fue nominada por la Academia de las Artes y las Ciencias Cinematográficas de España a los Premios Goya como mejor interpretación femenina por la película «La chispa de la vida», de Álex de la Iglesia.
Hayek ha sido la imagen de diversas marcas. Desde 1995, trabaja para la marca de joyas Pomellato.17 Desde hace unos años trabaja para Avon.También fue imagen de marca de Revlon.