Ethel Barrymore nació en Filadelfia, Pensilvania el 15 de agosto de 1879 bajo el nombre de Ethel Mae Blythe, siendo el segundo hijo que sus padres, el actor Maurice Barrymore y Georgiana Drews, habían tenido. Se crio en Filadelfia y se educó en un colegio católico. Miembro de una impresionante saga artística, sus hermanos fueron los actores John Barrymore y Lionel Barrymore, y fue tía-abuela de la actriz, productora y directora, Drew Barrymore.
Ethel Barrymore debutó como una actriz encantadora y carismática en los escenarios Nueva York con 15 años con «Los rivales», consagrándose como una de las grandes de Broadway a los 21. Su primer gran éxito fue en el papel de Madame Trentoni en «Captain Jinks of the Horse Marines» (1901), después del cual interpretó un buen número de jóvenes damas a la moda. Estas primeras apariciones estuvieron marcadas por la tutela de su abuela materna, miembro de la familia Drew, famosa por su dedicación al teatro.
Desde 1900 recibe el nombre de First Lady of the American Theatre (Primera Dama del Teatro Americano). Con sus hermanos forma la denominada Real Familia de Broadway, compañía con un extenso repertorio de autores clásicos que recorre todo el país. Representó a Nora en «Casa de muñecas» de Ibsen en 1905 y a una apasionada Julieta en «Romeo y Julieta de Shakespeare» en 1922. Durante una gira por Europa, Winston Churchill le propuso matrimonio pero ella lo rechazó. Sin embargo, Ethel se casó con Russel Griswold Colt el 14 de marzo de 1909, lo que la emparentó con la legendaria familia del coronel Samuel Colt, fabricante del revólver más popular del Oeste; se divorciaron en 1923: Tuvo tres hijos con él, Ethel, Samuel y John Drew Colt, que también se dedicaron a la interpretación.
En 1926, actuó en uno de sus mejores éxitos como la cónyuge sofisticada de un marido en una comedia de William Somerset Maugham, «The Constant Wife». En diciembre de 1928 inaugura el Ethel Barrymore Theater en New York con «The Kingdom of God», en la que interpretó el papel de la Hermana Gracia. En julio de 1934, comenzó a trabajar en la obra «Laura Garnett», de Leslie y Sewell Stokes, en Dobs Ferry, Estado de Nueva York. En 1940 protagonizó la célebre obra «The Corn is Green», de Emlyn Williams.
Aunque Ethel Barrymore habia debutado en el cine en 1914, no se mudó a Hollywood hasta 1940 comenzando entonces una nueva carrera como actriz de cine ya en el cine sonoro. En 1944, ganó un Óscar a la Mejor Actriz de Reparto por su papel en la película «Un corazón en peligro» («None but the Lonely Heart»). Fue la única estatuilla dorada que lograría en su dilatada trayectoria profesional, aunque fue nominada en 1946 por «La escalera de caracol», en 1947 por «El proceso Paradine» y en 1948 por «Pinky». En su amplia filmografía trabajó unas veces junto a sus hermanos John Barrymore y Lionel Barrymore como en «Rasputín y la zarina» (1932, Richard Boleslawski), y otras en solitario, combinando papeles protagonistas y secundarios, como «El gran pecador» (1949), «El secreto de Concict Lake» (1951), «El cuarto poder» (1952), «Sólo para tí» (1952), «Tres amores» (1953) o «Siempre tu y yo» (1954).
En 1955 se publicó su autobiografía, «Memories» («Recuerdos»). Ethel falleció por complicaciones cardiovasculares el 18 de junio de 1959 en su casa en Hollywood, a dos meses de su 80 cumpleaños. Fue enterrada en el Cementerio Calvary, en Los Ángeles. El Teatro Ethel Barrymore en la Ciudad de Nueva York lleva su nombre por ella.
