Eddie Brock (Tom Hardy) y el simbionte Venom (Rom Hardy) están borrachos en un bar en México, todavía huyendo después de su reciente batalla con Carnage. El asesinato de Patrick Mulligan aparece en los titulares internacionales y Eddie es nombrado el principal sospechoso, lo que lo obliga a partir hacia Nueva York e intentar limpiar su nombre.Sin que ninguno de ellos lo sepa, una criatura conocida como Xenófago ha comenzado a rastrear a Eddie y Venom. Los acontecimientos recientes centran an la atención de Rex Strickland (Chiwetel Ejiofor), un soldado que supervisa Imperium, una operación gubernamental en el sitio de la Área 51 que pronto será desmantelada para la captura y estudio de otros simbiontes que han caído a la Tierra. El detective Mulligan (Stephen Graham), que se revela que sobrevivió a su encuentro con Carnage, es capturado después de haber sido dado por muerto por otro simbionte (que eludió a los soldados de Strickland). Está vinculado con uno de los muchos simbiontes contenidos e Imperium lo interroga para conocer el propósito de los simbiontes en la Tierra antes de que se le ordene a Strickland derribar a Venom. Mientras se sujetan al costado de un avión con destino a la ciudad de Nueva York, Eddie y Venom son atacados por el Xenófago que los rastrea y se ven obligados a dejarse en un campo desértico. Venom le explica a Eddie que los Xenófagos fueron desatados en el universo por Knull (Andy Serkis), el creador de los simbiontes, para recuperar un «Códice» forjado cuando un simbionte devuelve la vida a su anfitrión, lo que puede liberar a Knull de la prisión en la que los simbiontes lo atraparon hace mucho tiempo. Debido a que Venom revivió a Eddie una vez antes, ahora lleva un Códice que el Xenófago rastreó hasta la Tierra. Después de ser emboscado por Strickland y su equipo, escapando apenas de ellos y del Xenófago, Eddie finalmente se encuentra con una familia hippie viajera en el bosque, quienes le ofrecen llevarlo a Las Vegas. Mientras tanto, el nuevo simbionte de Mulligan informa a Strickland y su equipo sobre las verdaderas intenciones de Knull y el papel del Códice, que sólo puede ser destruido si Eddie o Venom mueren. Al llegar a Las Vegas, Eddie y Venom se encuentran con la Sra. Chen (Peggy Lu) en un casino y Venom comparte un baile con ella antes de ser emboscado nuevamente por el Xenófago. El equipo de Strickland llega, separa a Venom de Eddie y los lleva al Área 51, donde Eddie se reúne con Mulligan. Sadie (Clrk Backo) libera a Venom, quien se vuelve a unir con Eddie antes de que Strickland planee ejecutarlo. Esto atrae al Xenófago a la base, matando a Mulligan. Venom libera a los otros simbiontes confinados, que se vinculan con Sadie y otros anfitriones, para luchar contra el Xenófago, quien le ha indicado a Knull que se ha encontrado el Códice. Knull envía más Xenófagos a través de portales a la Tierra, abrumando a los simbiontes. Al darse cuenta de que debe sacrificarse para destruir el Códice y salvar el universo, Venom se fusiona con los Xenófagos, los conduce a tanques de ácido y se despide de Eddie antes de expulsarlo, mientras Strickland, mortalmente herido, activa sus granadas para destruirlos. El doctor Payne (Juno Temple) se vincula con un simbionte para salvar a Sadie de la explosión mientras Eddie cae inconsciente mientras la base arde. Eddie luego se despierta en un hospital, donde un oficial militar le informa que sus acciones heroicas con Venom en el Área 51 le valieron a Eddie un indulto bajo la condición de mantener en secreto los eventos que ocurrieron. Al llegar a la ciudad de Nueva York, Eddie contempla la Estatua de la Libertad mientras recuerda a Venom. Al final, Knull declara que el universo ya no está a salvo de él ahora que Venom ha caído. Pero en una escena post-créditos, un camarero en pánico escapa de los restos quemados del Área 51 mientras una cucaracha negra se arrastra desde los escombros junto a un frasco roto que anteriormente contenía una muestra del simbionte Venom.
