Cady Heron (Lindsay Lohan), una adolescente que vive con sus padres zoólogos en África, cree saberlo todo acerca de la selección natural y la supervivencia. Pero Cady nunca ha pisado un instituto, un lugar donde la ley de la selva adquiere un significado diferente. En este nuevo ecosistema se topará con la peor especie de todas, la abeja reina, representada por la fría y calculadora Regina George (Rachel McAdams), a la que tendrá que enfrentarse cuando se enamora e intenta conquistar a Aaron Samuels (Jonathan Bennett), el ex novio de Regina. La guerra entre las chicas va encarnizándose hasta llegar a un punto en que todo el instituto está involucrado en uno u otro bando, en un auténtico concurso de maldad. Rodeada de atletas, genios de las matemáticas, profesores pirados y todo un abanico de subculturas, Cady sube (y baja) por la terrible escala social del penúltimo año. Comparada al instituto, la vida en la selva era pan comido.
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